本文来源：白血病·淋巴瘤, 2021,30(12) : 710-718.
bcl-2是抗凋亡蛋白亚家族中的重要一员，具有抑制细胞凋亡的作用，在肿瘤的发生、发展过程中扮演了重要角色。多种血液系统肿瘤表现出抗凋亡蛋白bcl-2的过表达，因此bcl-2抑制剂在血液系统肿瘤中具有广阔的应用前景。维奈克拉是全球首个获批的高选择性bcl-2抑制剂，目前美国食品药品管理局（FDA）已批准维奈克拉应用于初治和复发难治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）以及因合并疾病不适合或拒绝接受强诱导化疗或年龄>75岁的新诊断急性髓系白血病（AML）。2020年12月2日，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准维奈克拉联合阿扎胞苷用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的AML成年患者。
维奈克拉的获批为不适合接受强诱导化疗的AML患者带来了新的希望，但由于获批时间短，目前临床应用经验少，尚缺乏对其临床规范应用和患者管理的相关共识。为进一步提高临床医生对于维奈克拉的规范应用及不良反应管理水平，根据维奈克拉应用现状，结合国外最新的权威指南及循证医学证据，讨论制定本临床指导原则，也将随国内外维奈克拉应用经验的进一步丰富及临床研究的进展而定期进行更新。
1 维奈克拉概述
1.1 作用机制
维奈克拉是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。维奈克拉通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。
临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合维奈克拉起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。维奈克拉与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于维奈克拉的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效。
1.2 药代动力学
维奈克拉口服吸收比例超过65%，终末半衰期约为23 h，在体内主要经过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，主要代谢产物为M27。维奈克拉最大血药浓度时间（Tmax）为5~8 h，AML患者连续服用维奈克拉单药400 mg/d时，平均0~24 h最大血药浓度（Cmax）为2.34 μg/ml，平均血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）为38.8 μg·h/ml。在一项维奈克拉联合低强度方案应用于新诊断老年AML患者的疗效暴露分析研究中，维奈克拉与去甲基化药物（HMA）联合使用时，当维奈克拉剂量≤400 mg/d时，随着剂量增加，缓解率升高，随后剂量再增加时缓解率趋于平稳或下降；联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）时，未观察到疗效平台期，但随着剂量的不断增加，安全性事件的发生率也不断升高。综合考虑疗效和安全性，联合LDAC时维奈克拉最佳剂量为600 mg/d，联合HMA时的最佳剂量为400 mg/d。
维奈克拉与CYP3A抑制剂联合可增加维奈克拉的暴露，当与弱CYP3A诱导剂或抑制剂联用时，无需调整维奈克拉剂量；维奈克拉应避免与中等及强CYP3A诱导剂联用。当中等强度CYP3A抑制剂与维奈克拉联用时，维奈克拉Cmax增加1.4~2.0倍，AUC∞增加2.0~4.9倍；与强CYP3A抑制剂联用时，维奈克拉Cmax增加2.0~2.5倍，AUC∞增加5.8~7.8倍。当与中等及强CYP3A抑制剂联用时，推荐维奈克拉剂量至少分别降低50%和75%。
2 维奈克拉
应用于AML的临床研究
2.1 关键性ⅠB~Ⅱ期临床研究
一项维奈克拉联合HMA用于初治AML老年患者的ⅠB期临床研究（NCT02203773）共入组145例不适合强诱导化疗的老年患者，中位年龄74岁，剂量递增阶段给予维奈克拉400、800、1 200 mg/d，联合地西他滨（20 mg/m2，第1天至第5天，静脉注射）或阿扎胞苷（75 mg/m2，第1天至第7天，静脉注射或皮下注射）；扩展阶段给予维奈克拉400 mg/d或800 mg/d，联合HMA。中位随访8.9个月，所有剂量组完全缓解（CR）+血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率达67%，其中400 mg/d剂量组联合HMA的CR+CRi率可达73%，中位总生存（OS）时间达17.5个月。ⅠB期临床研究长期随访结果显示，维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨的中位随访时间分别为29、40个月，两组CR+CRi率分别为71%、74%，中位缓解持续时间分别为21.9、15个月，中位OS时间分别为16.4、16.2个月。
一项维奈克拉联合LDAC用于年龄≥60岁不适合强诱导化疗患者的ⅠB~Ⅱ期临床研究（NCT02287233）中，维奈克拉推荐剂量为600 mg，28 d为1个周期，LDAC剂量为每天20 mg/m2（皮下注射，第1天至第10天），共入组82例患者，中位年龄74岁，CR+CRi率达54%，中位达缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.1个月，中位OS时间为10.1个月。对于既往没有接受过HMA治疗的患者，CR+CRi率可达62%，中位缓解持续时间为14.8个月，中位OS时间为13.5个月。
2.2 关键性Ⅲ期临床研究
一项维奈克拉联合阿扎胞苷对比安慰剂联合阿扎胞苷的国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究（Viale-A，NCT02993523）中，维奈克拉目标剂量为400 mg/d，阿扎胞苷剂量为75 mg/m2（第1天至第7天，皮下或静脉注射），每28 d为1个周期，主要终点为OS。共入组431例患者[维奈克拉联合阿扎胞苷组286例，安慰剂联合阿扎胞苷（对照组）145例]，中位年龄76岁，中位随访时间20.5个月，维奈克拉联合阿扎胞苷组和对照组中位OS时间分别为14.7、9.6个月（P<0.001），中位缓解持续时间分别为17.5、13.4个月，CR+CRi率分别为66.4%、28.3%（P<0.001），分子遗传学IDH1/2突变、FLT3突变、NPM1突变、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变亚组中维奈克拉联合阿扎胞苷组和对照组CR+CRi率分别为75.4%和10.7%（P<0.001）、72.4%和36.4%（P=0.02）、66.7%和23.5%（P=0.012）、55.3%和0（P<0.001）。
一项维奈克拉联合LDAC对比安慰剂联合LDAC的国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验（Viale-C，NCT03069352）共入组211例新诊断的不适合强诱导化疗的成年AML患者，随机按2：1入组至维奈克拉联合LDAC组（143例）和安慰剂联合LDAC组（68例），维奈克拉目标剂量600 mg/d（100、200、400、600 mg/d剂量爬坡），LDAC为每天20 mg/m2（皮下注射，第1天至第10天），28 d为1个周期。入组患者中位年龄76岁，38%为继发性AML，20%患者既往接受过HMA治疗。维奈克拉联合LDAC组中位OS时间7.2个月，安慰剂联合LDAC组为4.1个月（P=0.11）。延长6个月随访时间后，维奈克拉联合LDAC组中位OS时间为8.4个月（P=0.04）。两组CR+CRi率分别为48%和13%。
2.3 其他临床研究进展
除上述维奈克拉联合HMA及LDAC注册临床研究外，国内外的研究者仍在不断探索新的联合治疗方案，主要研究见表1。
表1 维奈克拉联合方案治疗AML的其他主要研究
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临床试验编号 |
临床试验阶段 |
试验人群 |
入组病例数（例） |
年龄（岁） |
伴随用药 |
维奈克拉剂量（mg/d） |
CR+CRi率（%） |
客观缓解率（%） |
|
NCT03404193 |
新诊断AML |
70 |
70~78 |
DEC-10 |
400 |
84 |
89 |
|
|
NCT03404193 |
Ⅱ期 |
初治继发性AML |
15 |
68~76 |
DEC-10 |
400 |
67 |
80 |
|
NCT03404193 |
Ⅱ期 |
既往接受治疗AML |
28 |
65~76 |
DEC-10 |
400 |
39 |
61 |
|
NCT03404193 |
Ⅱ期 |
复发难治AML |
55 |
43~73 |
DEC-10 |
400 |
42 |
62 |
|
ACTRN12616000445471 |
ⅠB期 |
适合强诱导化疗、年龄≥65岁 |
51 |
63~80 |
"5+2"化疗 |
600 |
72 |
72 |
|
NCT04102020 |
Ⅲ期（开展中） |
传统化疗诱导后缓解 |
预计360 |
≥18 |
AZA |
- |
- |
- |
|
NCT04161885 |
Ⅲ期（开展中） |
移植后的维持治疗 |
预计424 |
≥12 |
AZA |
- |
- |
- |
注：AML为急性髓系白血病；DEC-10为地西他滨10 d方案；AZA为阿扎胞苷；CR为完全缓解；CRi为血细胞计数未完全恢复的完全缓解；-为无数据
3 维奈克拉应用于CLL/SLL的临床研究
3.1 初治CLL/SLL关键性临床研究
CLL14研究对维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗和苯丁酸氮芥联合奥滨尤妥珠单抗治疗疾病累积评分量表（CIRS）评分>6分或肌酐清除率<70 ml/min初治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访28.1个月，维奈克拉组有效率、CR率、2年无进展生存（PFS）率均高于苯丁酸氮芥组（84.7%比71.3%，49.5%比23.1%，88.2%比64.1%，均P<0.001）。中位随访39.6个月，维奈克拉组和苯丁酸氮芥组3年PFS率分别为81.9%和49.5%（P<0.000 1）。治疗结束后3、18个月分别进行外周血微小残留病（MRD）检测，维奈克拉组MRD阴性率高于苯丁酸氮芥组（76%比35%，47%比7%，均P<0.000 1），MRD阴性患者PFS时间长于MRD阳性患者。此外，对于TP53缺失和（或）突变的患者，维奈克拉组和苯丁酸氮芥组2年PFS率分别为73.9%和32.7%，IGHV未突变患者2年PFS率分别为89.4%和51%，差异均有统计学意义，提示具有高危因素患者接受维奈克拉治疗也能达到生存获益。
维奈克拉联合伊布替尼用于初治高危CLL老年患者的Ⅱ期研究显示，接受12个疗程联合治疗后，88%患者获得CR/CRi，61%患者达到MRD阴性，1年PFS率和OS率分别为98%和99%。3例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS），未发现新的不良反应。
3.2 复发难治CLL/SLL临床研究
MURANO研究对维奈克拉联合利妥昔单抗和苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访23.8个月，维奈克拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组总反应率分别为92.3%、72.3%，治疗9个月外周血MRD清除率分别为62.4%、13.3%；4年随访结果显示，PFS率分别为57%、4.6%，OS率分别为85.3%、66.8%。维奈克拉联合利妥昔单抗组中72%的患者完成了2年治疗，这些患者终止治疗后的2年PFS率为68%。2年治疗结束后进行外周血MRD检测，维奈克拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组MRD阴性率分别为62%、13%。外周血无法检测的MRD（uMRD）的患者可获得更长的缓解时间。值得关注的是，尽管苯达莫司汀联合利妥昔单抗组患者疾病进展后接受了BTK抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂治疗，但维奈克拉组患者生存获益仍更显著。
Ⅱ期CLARITY研究评估了维奈克拉联合伊布替尼用于复发难治CLL的效果。结果显示，经过1年治疗后，有效率为89%，51%的患者达CR，外周血MRD阴性率达53%，骨髓MRD阴性率达36%，中位随访21.1个月，所有患者均生存，仅1例患者疾病进展。Ⅱ期PIVOTAL研究入组158例复发难治和5例初治del（17p）CLL患者，研究者评估的客观反应率为77%，预估2年PFS率为54%，对于既往接受过激酶抑制剂的患者，客观反应率为63%，预估2年PFS率为50%。意向性分析（ITT分析）显示，30%患者MRD阴性（外周血MRD<10-4），3~4级不良反应主要为血液学不良反应，通过支持治疗和调整剂量可被控制。
4 维奈克拉应用于
血液系统其他肿瘤的临床研究
除AML和CLL/SLL之外，目前在多个领域均有关于维奈克拉的临床研究正在开展，临床方案及早期试验结果汇总见表2。
表2 维奈克拉用于除AML和CLL/SLL外的血液系统其他肿瘤的临床研究
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临床试验编号 |
临床试验阶段 |
疾病 |
预计入组病例数（例） |
伴随用药 |
维奈克拉剂量（mg/d） |
缓解情况 |
|
NCT02942290 |
ⅠB期 |
初治高危MDS |
137 |
阿扎胞苷 |
400 |
CR+mCR率80%（78例结果） |
|
NCT04401748 |
Ⅲ期 |
初治高危MDS |
500 |
阿扎胞苷 |
400 |
- |
|
NCT03181126 |
Ⅰ期 |
复发难治ALL |
69 |
navitoclax+化疗 |
400或等当量 |
CRc率60%（47例结果） |
|
NCT01794520 |
Ⅰ~Ⅱ期 |
t（11；14）复发难治MM |
51 |
地塞米松 |
800 |
ORR 60% |
|
NCT03539744 |
Ⅲ期 |
t（11；14）复发难治MM |
244 |
地塞米松 |
800 |
- |
|
NCT02055820 |
Ⅱ期 |
一线CD20阳性DLBCL |
206 |
R-CHOP |
800 |
CR率69% |
|
NCT02471391 |
Ⅱ期 |
复发难治MCL |
24 |
伊布替尼 |
400 |
缓解率71% |
|
NCT02187861 |
Ⅱ期 |
复发难治FL |
52 |
利妥昔单抗±苯达莫司汀 |
800 |
缓解率75%a |
注：AML为急性髓系白血病；CLL为慢性淋巴细胞白血病；SLL为小淋巴细胞淋巴瘤；MDS为骨髓增生异常综合征；ALL为急性淋巴细胞白血病；MM为多发性骨髓瘤；DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤；MCL为套细胞淋巴瘤；FL为滤泡性淋巴瘤；R-CHOP为利妥昔单抗、标准剂量环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和口服泼尼松方案；CR为完全缓解；mCR为骨髓完全缓解；CRc为临床完全缓解；ORR为客观缓解率；-为无数据；a为维奈克拉+苯达莫司汀+利妥昔单抗缓解率
5 维奈克拉临床应用推荐
美国FDA已批准维奈克拉应用于成年人初治和复发难治的CLL/SLL，联合阿扎胞苷或地西他滨或LDAC用于治疗年龄≥75岁或因合并疾病不适合强诱导化疗的新诊断成年人AML。
目前在我国维奈克拉被批准与阿扎胞苷联合用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的新诊断成年人AML。
5.1 AML中应用指南推荐
2021年第3版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，对于年龄≥60岁、适合强诱导化疗但存在细胞遗传学不良预后因素的患者，推荐维奈克拉+HMA或维奈克拉+LDAC方案（维奈克拉+阿糖胞苷1级推荐）；对于年龄≥60岁、不适合强诱导化疗（包括无特定基因突变、IDH1或IDH2、FLT-3突变类型）的患者，优先推荐维奈克拉为基础的联合方案（维奈克拉+阿糖胞苷1级推荐）。成年人AML（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2021年版）指出，对于年龄≥60岁且<75岁、适合强化疗但有不良预后因素的患者，推荐维奈克拉联合HMA（证据等级2a）；对于年龄≥60岁且<75岁、不适合强化疗以及年龄≥75岁或<75岁且合并严重非血液学合并疾病的患者，推荐维奈克拉联合HMA（证据等级1a）。2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南指出，对于年龄≥60岁、Fit患者，推荐增加维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨或LDAC方案（Ⅰ级推荐）；对于年龄≥60岁、Unfit患者，推荐增加维奈克拉联合阿扎胞苷（优先）或地西他滨或LDAC方案（Ⅰ级推荐）；对于年龄≥60岁、Frail患者，推荐增加维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨或LDAC方案（Ⅲ级推荐）。
5.2 CLL/SLL中应用指南推荐
2021年第4版NCCN指南中提出，维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗是伴或不伴del（17p）/TP53突变的CLL/SLL的一线治疗优选推荐，维奈克拉联合利妥昔单抗是伴或不伴del（17p）/TP53突变的CLL/SLL的二线治疗优选推荐。法国创新性白血病组织（FILO）共识也提到，对于进展的Binet分期为A或B期及C期患者，当不适合氟达拉滨治疗时，无论是否存在IGHV突变，均可应用维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗方案。对于TP53异常的患者，如果存在使用伊布替尼禁忌证，可给予维奈克拉治疗。对于有症状的复发CLL患者，无论既往接受过免疫治疗，还是接受过伊布替尼治疗，均可采用维奈克拉联合利妥昔单抗治疗，对于因不耐受伊布替尼停药后复发的患者，还可以采用维奈克拉单药治疗。
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南提出，对于有症状的早期或进展期CLL，当患者不能耐受免疫治疗，且无TP53异常，无论是否存在IGHV突变，均可选用维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗方案，对于伴TP53异常的患者，无论是否可耐受免疫治疗，均推荐选用维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗方案。对于有症状复发的CLL、存在TP53异常或疾病在缓解后36个月内复发的患者，均推荐采用维奈克拉联合利妥昔单抗方案，也可使用维奈克拉单药，若患者在缓解后36个月后复发，推荐采用维奈克拉联合利妥昔单抗治疗。
2021年CSCO恶性血液病诊疗指南对以维奈克拉为基础的方案推荐如下：（1）对于初始患者（有治疗指征），包括无del（17p）/TP53基因突变、存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）患者（Ⅰ级推荐），或无del（17p）/TP53基因突变、无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）患者（Ⅱ级推荐），或有del（17p）/TP53基因突变患者（Ⅰ级推荐），均推荐维奈克拉+利妥昔单抗或奥妥珠单抗（维奈克拉20~400 mg/d 5周剂量爬坡，后400 mg/d口服1次/d；利妥昔单抗375 mg/m2第1个周期，500 mg/m2第2至第6个周期，每28 d重复；或奥妥珠单抗1 000 mg，第1至第6个周期，每28 d重复）。（2）对于复发难治患者（有治疗指征），包括无del（17p）/TP53基因突变、存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）患者，或无del（17p）/TP53基因突变、无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）患者，或有del（17p）/TP53基因突变患者，均推荐维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（Ⅰ级推荐）。
6 维奈克拉临床管理
6.1 AML中的临床管理
6.1.1 TLS预防
接受维奈克拉联合方案治疗的AML患者有发生TLS的可能，维奈克拉联合阿扎胞苷的Ⅲ期临床试验中TLS发生率为1.1%，维奈克拉联合LDAC的Ⅲ期临床试验中TLS发生率为5.6%。在首次给药前，应充分评估白细胞计数、尿酸水平及肌酐清除率等，以明确TLS发生风险，可为患者预防性提供水化和抗高尿酸败血症的药物，以降低TLS发生风险。
降低TLS发生风险的措施有：（1）充足水化，每日补水1.5~2.0 L，必要时亦可进行静脉补液；（2）白细胞计数建议低于25×109/L，或治疗前通过给予羟基脲或白细胞单采术将白细胞数降至25×109/L以下（NPM1或IDH突变患者可考虑进一步降至10×109/L以下）；（3）开始使用维奈克拉治疗前，应评估血生化（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）并纠正已存在的异常情况；（4）通过剂量爬坡给药方式降低TLS发生风险，联合HMA（维奈克拉100 mg第1天，200 mg第2天，400 mg第3天），联合LDAC（维奈克拉600 mg第4天）；（5）给药前、爬坡期内每次新剂量给药后6~8 h以及达到最终剂量后24 h监测血生化，以评估TLS；（6）肾功能不全可能会导致TLS发生风险增加，因而需对患者加强预防和更密切监测。
6.1.2 维奈克拉剂量与调整方案
由于维奈克拉在体内主要通过细胞色素P450 3A（CYP3A）代谢，在与中等或高强度CYP3A抑制剂联用时，需要调整维奈克拉的剂量，具体调整原则见表3。轻度、中度和重度肾功能异常（肌酐清除率≥ 15 ml/min）患者无需调整给药剂量；轻度（Child-Pugh分级A级）或中度（Child-Pugh分级B级）肝功能异常患者无需调整给药剂量，重度（Child-Pugh分级C级）肝功能异常患者接受维奈克拉治疗时，剂量（1次/d）降低50%，同时需要更加密切监测患者的不良反应。
表3 维奈克拉联合CYP3A抑制剂或P-糖蛋白抑制剂治疗急性髓系白血病时的剂量调整方案
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伴随用药 |
维奈克拉剂量 |
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高强度CYP3A抑制剂 |
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泊沙康唑 |
起始和爬坡期剂量：第1天10 mg，第2天20 mg，第3天50 mg，第4天70 mg；稳定期剂量：降低至70 mg/d |
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其他 |
起始和爬坡期剂量：第1天10 mg，第2天20 mg，第3天50 mg，第4天100 mg；稳定期剂量：降低至100 mg/d |
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中等强度CYP3A抑制剂 |
降低至少50% |
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P-糖蛋白抑制剂 |
降低至少50% |
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注：CYP3A为细胞色素P450 3A
6.1.3 维奈克拉疗效评估及使用时长
在维奈克拉联合阿扎胞苷的Ⅲ期临床试验中，随访期间总复合CR率为66.4%，启动第2个周期治疗之前复合CR率为43.4%，中位达缓解时间为1.3个月。如果使用3~4个周期后，仍未出现有意义的原始细胞比例下降或血液学缓解，可考虑停止该方案治疗，换用其他有效方案。维奈克拉联合治疗方案的最多使用周期数目前尚缺少直接证据，根据临床试验和NCCN指南推荐，维奈克拉联合HMA或LDAC方案应使用至疾病进展或因不良反应不可耐受。
6.1.4 维奈克拉的安全性与不良反应管理
在维奈克拉联合阿扎胞苷的Ⅲ期临床试验中，较为常见的不良反应为血液学不良反应，包括血小板减少症（46%）、中性粒细胞减少症（42%）、中性粒细胞减少伴发热（42%）、贫血（28%）、白细胞降低（21%）。
在维奈克拉治疗的不同阶段，发生不良反应时的方案调整见表4。
表4 维奈克拉治疗急性髓系白血病时发生不良反应后的方案调整
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不良反应 |
发生阶段 |
方案调整 |
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血液学不良反应 |
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4级中性粒细胞减少症伴或不伴发热或感染，或4级血小板减少症 |
达到缓解前a |
大多数情况下，在获得缓解前，血细胞减少不应导致维奈克拉和阿扎胞苷治疗的中断 |
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达到缓解后首次发生且持续至少7 d |
推迟维奈克拉和阿扎胞苷的后续疗程，并监测血细胞计数；一旦恢复至1级或2级，则以相同剂量恢复维奈克拉与阿扎胞苷的联合治疗 |
||
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达到缓解后的后续疗程中再次发生且持续至少7 d |
推迟维奈克拉和阿扎胞苷的后续疗程，并监测血细胞计数；一旦恢复至1级或2级，则以相同剂量恢复维奈克拉与阿扎胞苷的联合治疗。并在后续疗程中维奈克拉给药时间减少7 d，即以21 d代替28 d |
||
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非血液学不良反应 |
|||
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3级或4级 |
任何时间 |
如果接受支持治疗后未缓解，则中断维奈克拉治疗；一旦恢复至1级或基线水平，则以相同剂量恢复维奈克拉治疗 |
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注：a建议进行骨髓评价
关于骨髓抑制的管理，NCCN指南及国外专家推荐：（1）在诱导后的第21天至第28天进行骨髓评价，如骨髓原始细胞仍大量残存，不应中断给药，而应开始下一个疗程；（2）如果原始细胞比例<0.05，暂停维奈克拉给药，至少外周血象部分恢复（中性粒细胞≥0.5×109/L且血小板计数≥50×109/L）后启动下一个疗程；（3）如果中性粒细胞<0.5×109/L，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能会加速中性粒细胞的恢复；（4）在接下来的疗程中（原始细胞比例<0.05），每周监测血象；如果治疗相关的4级中性粒细胞减少持续超过7 d，或患者出现严重并发症时，考虑中断维奈克拉给药，给予G-CSF，直至中性粒细胞恢复；（5）不建议降低维奈克拉的剂量来管理骨髓抑制；（6）出现中性粒细胞减少症和（或）血小板减少症者，如果血象恢复时间>14 d，则可考虑缩短维奈克拉每个周期用药时长，接下来的逐步缩减可考虑28 d→21 d→14 d；如果骨髓细胞比例在15%~30%，可以考虑降低HMA至50%剂量强度，如果骨髓细胞比例<15%，降低HMA至33%剂量强度。
6.2 CLL/SLL中的临床管理
6.2.1 TLS的预防
对于TLS风险评估低危患者（所有淋巴结直径<5 cm且外周血淋巴细胞<25×109/L），每日饮水1.5~2.0 L进行水化；口服别嘌醇预防高尿酸血症；可门诊进行生化监测，在维奈克拉20、50 mg/d首次给药前及给药6~8 h和24 h后进行监测，在后续的爬坡阶段，每次爬坡给药前进行监测。对于TLS风险评估中危患者（任何淋巴结直径>5 cm且<10 cm或外周血淋巴细胞≥25×109/L），每日饮水1.5~2.0 L进行水化，可考虑给予额外的静脉水化；口服别嘌醇预防高尿酸血症；生化监测方式同低危患者，且对于肌酐清除率<80 ml/min的患者，在维奈克拉20、50 mg/d首次给药时，可考虑住院进行监测，在给药前以及给药4、8、12、24 h后进行监测。对于TLS风险评估高危患者（任何淋巴结直径≥10 cm或外周血淋巴细胞≥25×109/L，同时所有淋巴结直径≥5 cm），每日饮水1.5~2.0 L进行水化，给予150~200 ml/h的静脉水化；口服别嘌醇预防高尿酸血症，如果基线时尿酸已有升高，考虑使用拉布立海降尿酸治疗；在维奈克拉20、50 mg/d首次给药时，需要住院，在给药前及给药4、8、12、24 h后进行生化监测，在后续的爬坡阶段可以门诊监测，即每次爬坡给药前、给药6~8 h和24 h后进行监测。
6.2.2 维奈克拉的剂量及调整用药
维奈克拉用于CLL时推荐5周爬坡方案，以减少TLS发生。具体方案为维奈克拉口服，第1周20 mg/d、第2周50 mg/d、第3周100 mg/d、第4周200 mg/d、第5周及以后400 mg/d。
维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗方案：奥滨尤妥珠单抗100 mg第1个周期第1天，900 mg第1个周期第2天，1 000 mg第1个周期第8、15天以及后续周期第1天，每28 d为1个周期，共6个周期；维奈克拉在第1个周期第22天开始使用，采用5周爬坡方案，在第2个周期第28天完成5周爬坡，之后维奈克拉剂量为400 mg/d，共12个周期。维奈克拉联合利妥昔单抗方案：先完成维奈克拉5周爬坡，后开始维奈克拉联合利妥昔单抗，维奈克拉剂量维持在400 mg/d，利妥昔单抗375 mg/m2第1个周期第1天、500 mg/m2第2个至第6个周期第1天，每28 d为1个周期，共24个月。维奈克拉单药方案：先完成5周剂量爬坡，后400 mg/d直至疾病进展或不能耐受。
在维奈克拉治疗CLL进行剂量爬坡的阶段，禁止合并使用高纯度CYP3A抑制剂，如泊沙康唑等。维奈克拉用于CLL治疗时，无论是剂量爬坡阶段还是后续剂量稳定给药阶段，可以合并使用CYP3A抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，此时维奈克拉需要减量至少50%。
发生重度肝功能异常（Child-Pugh分级C级）时，维奈克拉需减量50%；肝功能异常为轻、中度时，维奈克拉无需减量。
6.2.3 维奈克拉的安全性与不良反应管理
（1）发生任何级别与TLS相关的血生化改变或症状时，需暂停下次用药，如果末次给药后24~48 h可缓解，恢复停药前剂量继续治疗。如果血生化改变在48 h内不能恢复或出现临床TLS，再次给药时需要减量。具体方法为：原使用剂量为400、300、200、100、50、20 mg/d者，分别减量至300、200、100、50、20、10 mg/d。如果在爬坡阶段发生了减量，减量后的剂量需维持1周，之后开始继续增加剂量。如果患者因为TLS在爬坡阶段停药超过1周或爬坡后的治疗中停药超过2周，需要重新进行TLS风险分层评估，以决定是否需要以更低剂量重新开始给药。（2）首次发生≥3级非血液学不良反应时，需暂停维奈克拉，等待不良反应恢复至1级或基线水平，再按停药前的剂量重新给药。再次及在后续治疗中发生≥3级非血液学不良反应时，需暂停维奈克拉，等待不良反应缓解，再次给药时需要减量。具体方法为：原剂量为400、300、200、100、50、20 mg/d者，分别减量至300、200、100、50、20、10 mg/d，也可根据临床需要进行更大幅度的减量。（3）首次发生3级中性粒细胞减少伴感染或发热，或出现4级血液学不良反应（淋巴细胞减少除外）时，需暂停维奈克拉，等待不良反应恢复至1级或基线水平，再按停药前的剂量重新给药。再次或后续多次发生3级中性粒细胞减少伴感染或发热，或出现4级血液学不良反应（淋巴细胞减少除外）时，需暂停维奈克拉，等待不良反应缓解，再次给药时需要减量。具体方法为：原剂量为400、300、200、100、50、20 mg/d者，分别减量至300、200、100、50、20、10 mg/d，也可根据临床需要进行更大幅度的减量。如果因为不良反应导致维奈克拉剂量低于100 mg/d并持续超过2周，可考虑中止使用维奈克拉。不良反应分级采用美国国立癌症研究所（NCI）常见不良反应评价标准（CTCAE）4.0版。
主要执笔者 马军、王建祥、金洁、刘启发、李军民、赵维莅、李建勇、魏辉、陈苏宁
主审专家 沈志祥、黄晓军、吴德沛、胡豫、朱军、石远凯、邱录贵、宋永平、纪春岩
秘书组成员 魏辉、陈苏宁、贡铁军、赵东陆
专家组成员（按姓氏拼音排列） 陈苏宁（苏州大学附属第一医院）、贡铁军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、黄晓军（北京大学人民医院）、纪春岩（山东大学齐鲁医院）、金洁（浙江大学医学院附属第一医院）、李建勇（南京医科大学第一附属医院）、李军民（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、刘启发（南方医科大学南方医院）、刘宇（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、邱录贵（中国医学科学院血液病医院）、沈志祥（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、石远凯（中国医学科学院肿瘤医院）、宋永平（河南省肿瘤医院）、王建祥（中国医学科学院血液病医院）、王欣（山东省立医院）、魏辉（中国医学科学院血液病医院）、吴德沛（苏州大学附属第一医院）、张延清（哈尔滨医科大学附属第二医院）、赵东陆（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、朱军（北京大学肿瘤医院）
